Terápia génica en ALD

Dos niños con adrenoleucodistrofia salvado gracias a la asociación

ELA: Primer financiador de la investigación sobre esta enfermedad cerebral mortal.

La asociación de ELA y Zinedine Zidane, su emblemático padrino, se enorgullecen en anunciar una primicia mundial: los resultados de la terapia génica para la adrenoleucodistrofia (ALD), dirigido por la Dra. Nathalie Cartier y el profesor Patrick Aubourg, del Hospital de San Vicente de Paul en París (Francia) acaba de ser publicado en la prestigiosa revista Science. Dos niños fueron tratados y su enfermedad se ha detenido. Se encuentran bien, algo inesperado para una enfermedad que puede destruir en pocos meses el cerebro de un niño previamente sano. Este descubrimiento abre nuevas perspectivas de tratamiento para otras enfermedades más frecuentes.

La terapia génica para la adrenoleucodistrofia: una primicia mundial.

La adrenoleucodistrofia (ALD) es la forma más común de leucodistrofia. Representa casi el 30% de los casos de leucodistrofia identificados por la asociación ELA.

Hasta ahora, el tratamiento de ALD se basa en el trasplante de médula ósea, un enfoque limitado por la escasez de donantes y el riesgo de complicaciones graves. En este nuevo enfoque, los médicos han elegido el camino del autotransplante en combinación con la terapia génica. Las células madre de médula ósea de los pacientes se extraen, luego se corrigen en el laboratorio antes de ser trasplantadas a los pacientes.

Algunas de estas células, naturalmente, encontrarán su camino hacia el cerebro del paciente en el que se mostrará su potencial de corrección. Otra innovación: un vector derivado del virus del sida modificado e inactivado fue utilizado para insertar el gen correcto en las células de la médula ósea. De hecho, el virus del VIH es el único capaz de introducir un gen terapéutico en el núcleo de las células que se dividen, como las células madre y neuronas, con el fin de permitir un efecto a largo plazo de este gen.

  • Diseño: ensayo terapéutico
  • Sujetos de estudio: Dos niños con adrenoleucodistrofia ligada al X
  • Laboratorio: Prof. Dr. Patrick Aubourg y Cartier Nathalie, INSERM U-745, París, Francia.

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es una enfermedad grave desmielinizante del sistema nervioso central. Los niños entran en una fase de desmielinización cerebral activa entre 6 y 8 años. La mayoría muere antes de llegar a la adolescencia. La enfermedad es causada por un defecto de la proteína ALD, un transportador de tipo ABCD, ubicado en la membrana peroxisomal y codificada por el gen ABCD1. La proteína ALD está implicada en la degradación de los ácidos grasos de cadenas muy largas por los peroxisomas en las células de la mielina. La ausencia de esta proteína altera el mantenimiento de la mielina por estas células.

La progresión de la enfermedad puede ser detenida por un transplante alogénico de células madre hematopoyéticas cuando se hace en una fase muy temprana de la enfermedad. Después de esta etapa, la desmielinización se puede detener. Por desgracia, la médula ósea alogénica no se puede conseguir para un gran número de pacientes, dado el número limitado de donantes apropiados y el alto riesgo de mortalidad asociada.

Se ha iniciado un ensayo clínico de terapia génica en dos niños que sufren ALD, de edades de 7 y 7 años y medio, sin donantes de médula ósea compatible, pero con una desmielinización cerebral progresiva e insuficiencia suprarrenal. Antes de la terapia, no se pudo detectar la proteína en células de la piel ALD y los glóbulos blancos de estos pacientes.

Células CD34 + fueron cosechadas a partir de la sangre de estos niños y luego corregida genéticamente ex-vivo por el vector lentivirales CG1711 Hald derivados de la inactiva el VIH-1 y el gen que codifica para ABCD1 normal. Antes de utilizar las células corregidas, se llevaron a cabo extensas pruebas para evaluar la seguridad de los vectores lentivirus. Una vez que las pruebas fueron validadas, los niños recibieron un régimen completo de acondicionamiento mieloablativo con ciclofosfamida y busulfán con el objetivo de destruir las células de la médula ósea del paciente. Las células corregidas (4,6 y 7,2 x 106 células por kilogramo para el paciente 1 y 2 respectivamente) se infunden a los pacientes. La reconstitución de médula ósea se produce en los días 13 a 15 después del trasplante.

Después de 24 a 30 meses de seguimiento de los pacientes, del 10 al 15% de las células mononucleares de sangre todavía expresan la proteína ALD. El gen normal ABCD1 es expresado por estas células cuatro a cinco veces más alto que el gen mutado. Por otra parte, de 20 a 24 meses después del trasplante, los ácidos grasos de cadena muy larga se redujeron en un 38% en el plasma de los pacientes. Desde el punto de vista neurológico, las lesiones cerebrales desmielinizantes en estos dos niños ha progresado hasta el mes 14 y 16 después del trasplante, pero se han mantenido estables desde entonces. Además, la lesión desmielinizante observada en la vía auditiva de un paciente se invirtió.

La detención de la desmielinización cerebral progresiva de estos dos niños tratados con la terapia génica representa una evolución clínica similar a la alcanzada con el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en ALD.


 ¿Le ha resultado útil?

ELA España es una asociación sin ánimo de lucro que se dedica a la divulgación sobre las leucodistrofias y a ayudar a las familias afectadas. Si la información que ha encontrado en esta web le ha resultado útil, por favor, valore la posibilidad de apoyar nuestro trabajo mediante un donativo, o haciéndose socio de ELA.