La terapia génica de las células madre

Células madre hematopoyéticas con un vector lentivirus en adrenoleucodistrofia

  • Diseño: ensayo terapéutico
  • Sujetos de estudio: Dos niños con adrenoleucodistrofia ligada al X
  • Laboratorio: Prof. Dr. Patrick Aubourg y Cartier Nathalie, INSERM U-745, París, Francia.

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es una enfermedad grave desmielinizante del sistema nervioso central. Los niños entran en una fase de desmielinización cerebral activa entre 6 y 8 años. La mayoría muere antes de llegar a la adolescencia. La enfermedad es causada por un defecto de la proteína ALD, un transportador de tipo ABCD, ubicado en la membrana peroxisomal y codificada por el gen ABCD1. La proteína ALD está implicada en la degradación de los ácidos grasos de cadenas muy largas por los peroxisomas en las células de la mielina. La ausencia de esta proteína altera el mantenimiento de la mielina por estas células.

La progresión de la enfermedad puede ser detenida por un transplante alogénico de células madre hematopoyéticas cuando se hace en una fase muy temprana de la enfermedad. Después de esta etapa, la desmielinización se puede detener. Por desgracia, la médula ósea alogénica no se puede conseguir para un gran número de pacientes, dado el número limitado de donantes apropiados y el alto riesgo de mortalidad asociada.

Se ha iniciado un ensayo clínico de terapia génica en dos niños que sufren ALD, de edades de 7 y 7 años y medio, sin donantes de médula ósea compatible, pero con una desmielinización cerebral progresiva e insuficiencia suprarrenal. Antes de la terapia, no se pudo detectar la proteína en células de la piel ALD y los glóbulos blancos de estos pacientes.

Células CD34 + fueron cosechadas a partir de la sangre de estos niños y luego corregida genéticamente ex-vivo por el vector lentivirales CG1711 Hald derivados de la inactiva el VIH-1 y el gen que codifica para ABCD1 normal. Antes de utilizar las células corregidas, se llevaron a cabo extensas pruebas para evaluar la seguridad de los vectores lentivirus. Una vez que las pruebas fueron validadas, los niños recibieron un régimen completo de acondicionamiento mieloablativo con ciclofosfamida y busulfán con el objetivo de destruir las células de la médula ósea del paciente. Las células corregidas (4,6 y 7,2 x 106 células por kilogramo para el paciente 1 y 2 respectivamente) se infunden a los pacientes. La reconstitución de médula ósea se produce en los días 13 a 15 después del trasplante.

Después de 24 a 30 meses de seguimiento de los pacientes, del 10 al 15% de las células mononucleares de sangre todavía expresan la proteína ALD. El gen normal ABCD1 es expresado por estas células cuatro a cinco veces más alto que el gen mutado. Por otra parte, de 20 a 24 meses después del trasplante, los ácidos grasos de cadena muy larga se redujeron en un 38% en el plasma de los pacientes. Desde el punto de vista neurológico, las lesiones cerebrales desmielinizantes en estos dos niños ha progresado hasta el mes 14 y 16 después del trasplante, pero se han mantenido estables desde entonces. Además, la lesión desmielinizante observada en la vía auditiva de un paciente se invirtió.

La detención de la desmielinización cerebral progresiva de estos dos niños tratados con la terapia génica representa una evolución clínica similar a la alcanzada con el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en ALD.


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