Genética, fisiopatología, diagnóstico y consejo genético

La ALD es causada por una mutación del gen ABCD1 localizado en el cromosoma X (en Xq28). Este gen fue identificado en 1993 por los equipos de los Profesores Aubourg y Mandel, codifica para la proteína ALDP, proteína del peroxisoma que pertenece a la familia de los transportadores ABC. Parece ser que esta proteína importa los AGCML (ácidos grasos de cadena muy larga) o sus derivados a los peroxisomas, donde luego se degradan por oxidación.

En los fibroblastos de pacientes ALD aparece un déficit de oxidación de los AGCML así como también un aumento de la transformación de los ácidos grasos de cadena larga en AGCML, lo que probablemente contribuye a la sobrecarga de tejidos en AGCML.

No se conoce aún la fisiopatología de la afección periférica, de la afección cerebral desmielinizante ni de la insuficiencia suprarrenal. A pesar de que se sospecha una relación entre la acumulación anormal de AGCML, la desmielinización, la insuficiencia suprarrenal y la reacción inflamatoria, resta determinar los mecanismos correspondientes.

Diagnóstico

Se basa en la cantidad de AGCML en el plasma. Esta medida permite identificar el 100 % de los niños u hombres afectados y del 80 al 95 % de las mujeres transmisoras. Por lo tanto, una mujer puede ser transmisora pero tener índices plasmáticos normales de AGCML.

La investigación de mutación del gen ABCD1 o el estudio de la proteína ALD sólo es útil al diagnóstico para identificar con certeza a las mujeres con riesgo de ser transmisoras.

Consejo genético

Se han identificado más de 600 mutaciones diferentes. Salvo en algunos casos, cada familia ALD posee una mutación del gen ABCD1 que le es propia.

Una consulta genética permitirá:

Identificar a los varones aún asintomáticos en el plano neurológico y proponerles un transplante de médula ósea en un estadio precoz de la enfermedad. Esto requiere realizar una MRI cerebral cada 6 meses a partir de los 4 años y hasta los 12, y una vez por año hasta los 45;

Identificar pacientes ALD con insuficiencia suprarrenal que puede ocasionar una muerte súbita.

Identificar a las mujeres con riesgo de ser transmisoras, y ofrecerles la posibilidad de un diagnóstico prenatal. Las mujeres transmisoras corren un riesgo del 50 % de tener un niño afectado por una de las formas de ALD y del 50 % de tener una niña transmisora como ellas. Los hombres adultos afectados por ALD no transmiten la enfermedad a sus hijos, pero la transmiten sistemáticamente a sus hijas que, a su vez, serán transmisoras.


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