Síndrome de Aicardi – Goutieres

Descripción General

En 1984, Jean Aicardi y Goutieres Françoise, dos neurólogos franceses han descrito una enfermedad genética del cerebro de inicio en la infancia imitando las características de las infecciones virales en los niños en el vientre. Indicadores clínicos de esta enfermedad, que ahora se conoce como el síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS), incluyen:

  • La acumulación de calcio (calcificaciones) en el cerebro, mejor observado mediante escáner.
  • Los cambios en la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal, mejor observada por resonancia magnética.
  • Altos niveles de glóbulos blancos, interferón-alfa y pterinas (proteínas producidas por las organizaciones que sirven para combatir una infección viral) en el líquido cefalorraquídeo (que puede ser probado por punción lumbar).
  • Las lesiones características se asemejan a congelaciones en las manos y los pies, que generalmente empeoran en frío.

Genética

Hasta ahora se ha descrito cinco genes diferentes (véase el cuadro) que, cuando se alteran por modificación genética / mutación puede causar AGS. Por lo que sabemos, sólo un gen está involucrado en una familia.

Gen Nº cromosoma Otros nombres % familias con mutación
AGS1 3 TREX1 35%
AGS2 13 RNASEH2B 45%
AGS3 11 RNASEH2C 15%
AGS4 19 RNASEH2A <5%
AGS5 20 SAMHD1/DCIP 10%

Presentación Clínica

En general, hay dos tipos de presentación de la AGS. Algunos bebés, especialmente aquellos con mutaciones AGS1, se enfrentan con problemas al nacer o poco después. Las características incluyen dificultades en la alimentación, signos neurológicos anormales, disminución de las plaquetas (células sanguíneas que participan en la coagulación) y alteraciones hepáticas. Por el contrario, otros niños, a menudo aquellos con mutaciones AGS2, se desarrollan normalmente durante las primeras semanas o meses de vida. A continuación, frente a la aparición repentina de un período de irritabilidad intensa, llanto durante horas, duermen mal y desarrollan fiebre sin infección. Durante este período, se produce una pérdida de aprendizaje. Después de unos meses, la enfermedad parece detenerse. Muchos individuos con AGS siguen estables en su adolescencia y primeros veinte años. Las principales características neurológicas de AGS incluyen problemas de aprendizaje, rigidez de las extremidades con un mal control del tronco y la cabeza, tono muscular anormal (distonía) de miembros. Aunque los problemas neurológicos suelen ser graves, en AGS, un pequeño número de niños, generalmente aquellos con mutaciones AGS2, muestran buenas habilidades de comunicación y otras funciones neurológicas.

    Genética

    El síndrome de Aicardi-Goutieres suele ser una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica recesiva. Esto significa que para una pareja con un niño afectado, existe un riesgo de 1 en 4 de tener un hijo enfermo en cada embarazo. Tres casos fueron identificados con una transmisión de tipo “nuevo dominante”. En estos raros casos, el riesgo de recurrencia es muy bajo.

    Diagnóstico Prenatal

    La disponibilidad de las pruebas genéticas nos permiten confirmar el diagnóstico de AGS en la mayoría de los casos pero no en todas las familias. Es importante tener en cuenta el riesgo de 1 de cada 4 de recurrencia asociada. Para algunas parejas, si las dos mutaciones pueden ser identificadas con su hijo, ahora es posible proponer una proyección durante un embarazo posterior o una nueva técnica llamada diagnóstico genético de preimplantación.

    Cómo las modificaciones en los GENES TREX1, RNASEH2A/B/C y SAMHD1pueden causar AGS?

    Durante el ciclo normal de nuestras células, las nucleasas limpian los residuos de ADN y el ARN naturalmente producidos. La alteración de este proceso puede conducir al cuerpo a dar una respuesta inmune contra su propio ADN y ARN. Una reacción inmune similar se observó en respuesta al DNA viral y el RNA que sigue a la infección. Esto explicaría por qué las características clínicas del AGS y de la infección viral se traslapan y por qué se observan altos niveles de interferón-alfa, un anti-virus, en niños con AGS. Además, el interferón-alfa y la degradación de nuestros propios ácidos nucleicos también parecen ser cruciales en la prevención del desarrollo de una respuesta inmune contra sus propios tejidos en las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.

    Tratamientos

    En la actualidad, una vez que el niño ha sufrido daño cerebral significativo, no existe ningún tratamiento para reparar los daños. Sin embargo, si el tratamiento se puede iniciar en una fase temprana de la enfermedad, las terapias pueden ser muy útiles. Éstas podrían ser relevantes para otras leucodistrofias y enfermedades inflamatorias, o los compuestos específicos involucrados en el proceso de la enfermedad en el AGS.

    Investigación

    Hemos trabajado en la AGS en los últimos 10 años, y nuestro laboratorio está dedicado a desarrollar tratamientos para la enfermedad. El entender la base genética y la patología celular de AGS ofrece nuevas perspectivas sobre las principales líneas de la respuesta inmune innata. Por lo tanto, muchos laboratorios interesados en las enfermedades autoinmunes han señalado que el AGS se les puede enseñar a las enfermedades que están estudiando (tales como el lupus). La implicación de estos equipos de investigación en esta búsqueda “unificada” significa que un progreso significativo en nuestra comprensión de la AGS razonablemente se puede esperar en los próximos años. Creemos que esa comprensión nos permitirá ofrecer tratamientos efectivos para esta enfermedad devastadora.

    Pr Yanick Crow, Universitad de Manchester, Royaume-Uni Pr Yanick Cuervo, de la Universidad de Manchester, Reino Unido


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